Bilirubin

Bilirubin und seine Aufgaben im menschlichen Körper

 

Das Bilirubin entsteht durch den physiologischen Abbau des Blutfarbstoffes Hämoglobin im Körper. Durch zahlreiche unterschiedliche Vorgänge entsteht Bilirubin, welches vom Körper ausgeschieden wird. Durch bestimmte Laboruntersuchungen, in denen der Bilirubinwert im Serum bestimmt wird, können genaue Aussagen über bestimmte Krankheiten getroffen werden.

Indikatoren zur Bestimmung des Bilirubinwertes sind die Diagnostik, sowie die Verlaufskontrolle eines Ikterus (Gelbsucht). Wie Bilirubin bestimmt wird, welche Krankheiten mit dem Wert einhergehen und warum Bilirubin bei Neugeborenen besonders wichtig ist, erfahren Sie in den folgenden Zeilen.

 

Was genau ist Bilirubin?

 

Bilirubin entsteht durch den Abbau des Hämoglobins im reticulo-histiozytären System. Das Hämoglobin ist der rote Farbstoff in unserem Blut. Durch die enzymatische Spaltung des Hämoglobins entsteht der Farbstoff Häm und das Globin. Das Häm wird oxidativ durch die Hämoxigenase aufgespalten und anschließend wird Eisen abgespalten. Dadurch entsteht das sogenannte Biliverdin und endogenes Kohlenmonoxid. Im nächsten Schritt entsteht durch die Biliverdinreduktase Bilirubin.

 

80-90% des Bilirubins im Körper entstehen durch den Hämoglobinabbau alter Erythrozyten. Die restlichen 10% stammen aus anderen Porphyrinen (zum Beispiel Cytochrome) und aus einer ineffektiven Erythropoese (darunter versteht man die Bildung der roten Blutkörperchen). Zu einer ineffektiven Erythropoese kommt es zum Beispiel bei einer dna-Synthesestörung (Vitamin-b12-Mangel) oder bei Globin-Synthesestörungen (Thalassämie) mit übersteigender De-novo-Porphyrinsynthese.In den genannten Fällen kann der Anteil von 10% rasch ansteigen und Grund für einen prähepatischen Ikterus sein.

 

Beinahe das gesamte extrahepatische Bilirubin wird an Albumin gebunden, da es schlecht in Wasser löslich ist. So gelangt das Bilirubin direkt in die Hepatozyten (Leberzellen), wo es vom Albumin wieder abgespalten wird. Bei der schweren neonatalen Hyperbilirubinämie werden durch einen bestehenden Albuminmangel, durch Einnahme spezieller Medikamente die, die Albuminbindung hemmen oder aber auch durch eine Azidose die Gefahr eine Intoxikation stark erhöht.

 

Wie entsteht Bilirubin und welche Funktion übt es im Körper aus?

 

Die Bildung des Bilirubins findet hauptsächlich in der Leber statt. Dieser Vorgang wird auch als intrahepatischer Bilirubin-Metabolismus bezeichnet. Das Grundprinzip besteht aus Glucoronidierung und Ausscheidung des Bilirubins in die Gallengänge. Dieser Prozess kann in drei Schritte untergliedert werden. Bevor das Bilirubin in die Hepatozyten aufgenommen wird, spricht man vom unkonjugierten (indirekten) Bilirubin. Bei Austritt aus den Hepatozyten handelt es sich um konjugiertes (direktes) Bilirubin.
Schritt 1 und 2

Zu Beginn wird das Bilirubin nach der Abspaltung vom Albumin in die Hepatozyten aufgenommen. Hierbei handelt es sich um einen aktiven, mehrschrittigen Prozess unter Milthilfe mehrerer unspezifischen Bindungsproteine. Der zweite Schritt ist die Glucoronidierung. Hier wird das Bilirubin im Zellinneren mit UDP-Glucoronsäure zu Bilirubinmonogluconorid verestert. In weiterer Folge entstehen dadurch das sogenannte Bilirubindiglucoronid und unverestertes Bilirubin (wird weiter verestert). Das Bilirubinmonogluconorid und das Bilirubindiglucoronid sind bereits viel besser wasserlöslich, als das Ausgangsprodukt Bilirubin.
Schritt 3

Als letzten Schritt versteht man die Exkretion aus den Hepatozyten in die intrahepatischen Gallengänge. Die Exkretion des Bilirubindiglucoronid ist, ebenso wie die Aufnahme von Bilirubin in die Hepatozyten, ein aktiver Prozess und auch der geschwindigkeitsbestimmende Schritt im Bilirubinstoffwechsel. Bei vielen Lebererkrankungen wie aber auch durch Einnahme zahlreicher Medikamente ist genau dieser Schritt gestört. Das nun konjugierte Bilirubin macht zusammen mit den Gallensalzen, welche essentiell für die Verdauung von Nahrungsfetten sind, den Hauptbestandteil der Galle aus.
Ausscheidung

Nachdem die Exkretion in die Gallenblase bzw. in den Dünndarm erfolgt ist, wird das Bilirubindiglucoronid durch die Bakterien im Dünndarm zu Urobilinogen reduziert und in teilweise wieder in die Blutbahn rückresorbiert (hier spricht man vom sogenannten enterohepatischen Kreislauf). In kleinen Mengen wird Urobilinogen auch über den Urin ausgeschieden. Der größte Teil des Urobilinogens wird jedoch zu Stercobilinogen abgebaut. Durch eine weitere Oxidation entsteht das Stercobilin. Beide Abbauprodukte sind für die Farbe des Stuhls verantwortlich.

 

Durch die Bestimmung des Bilirubins mit Hilfe verschiedener Labormethoden, kann zwischen unterschiedlichen Ikterus-Typen differenziert werden. Zu unterscheiden sind der sogenannte prähepatische Ikterus, der intrahepatische Ikterus sowie der posthepatische Ikterus.

 

Bestimmungsmethoden, Referenzwerte und diagnostische Werte

 

Wie bereits erwähnt wurde, ist die Serumkonzentration des Bilirubins sehr wichtig für die Diagnostik und Verlaufskontrolle eines Ikterus (Gelbsucht). Bei einem Ikterus ist die Konzentration des Bilirubins im Serum erhöht. Jedoch muss der obere Grenzwert von 1,1 mg/dl deutlich überschritten werden, bevor es zu einer Gelbfärbung der Haut, Schleimhäute und Skleren kommt. Dieses Symptom tritt erst ab einer Konzentration von ungefähr 3,3 mg/dl ein.

 

Das diagnostische Einordnungskriterium bezieht sich auf die Konzentration von Gesamtbilirubin und direktes 8konjugiertes) Bilirubin im Serum. Bei einem prähepatischen Ikterus ist das Bilirubin im Serum bei weniger als 20%. Liegt hingegen ein intrahepatischer oder posthepatischer Ikterus vor, liegen die Bilirubinwerte im Serum meistens bei über 50%.

 

Referenzwerte für Bilirubin sind stark vom Alter abhängig. Bei Neugeborenen ändert sich der Referenzwert in den ersten Lebenstagen am häufigsten. So liegt der Normalwert innerhalb der ersten 24 Stunden bei 4 mg/dl, zwischen 24 und 48 Stunden bei 9 mg/dl und bis zum 5. Lebenstag bei 13,5 mg/dl. Bei Kindern und Erwachsenen sollte der Bilirubinwert 1,1 mg/dl nicht übersteigen. Direktes Bilirubin und Urobilinogen im Urin ist bei Gesunden nicht nachweisbar.

Ursachen eines Ikterus

Ein Ikterus kann durch Hämolyse (prähepatisch), Leberzellschädigung (intrahepatisch) oder Gallenwegsobstruktion (posthepatisch) verursacht werden. Bei einer Hämolyse bindet das frei werdende Hämoglobin an das Haptoglobin. Aus diesem Grund kann ein verringerter Haptoglobinspiegel ein zuverlässiger Indikator für eine Hämolyse sein. Da das Bilirubin erst in den Hepatozyten konjugiert wird, findet man bei einem prähepatischen Ikterus vor allem direktes (unkonjugiertes) Bilirubin im Serum. Dadurch kann man abgrenzen, wo das Problem des Ikterus liegt.

Bei einem posthepatischen Ikterus, welcher hauptsächlich durch eine Gallenwegsobstruktion verursacht wird, kommt es gehäuft zu einem sehr hellen Stuhl bei Patienten. Das ist eine logische Konsequenz daraus, dass das direkte (konjugierte) Bilirubin nicht mehr in den Verdauungstrakt gelangt, sondern rückresorbiert wird. Durch das fehlende Stercobilinogen wird der Stuhl hell und durch das resorbierte Bilirubin der Urin dunkel Eine Gallenwegsobstruktion kann zum Beispiel von einem Pankreaskarzinom, aber auch durch Lebermetastasen ausgelöst werden.

Nachweismethoden

  • Photometrische Bilirubin-Bestimmung: an Glucoronsäure gebundenes (direktes) Bilirubin wird mittels diazotierter Sulfanilsäure gespalten. Dadurch entsteht ein Azopigment, welches im alkalischen Milieu photometrisch gemessen wird. Das indirekte Bilirubin ist im Serum an Albumin gebunden und kann erst durch eine Koffeinlösung freigesetzt werden. Anschließend kann es ebenso mit der Sulfanilsäure zur Reaktion gebracht werden und somit das Gesamt-Bilirubin bestimmt werden. Das indirekte Bilirubin kann auch dadurch berechnet werden, wenn vom Gesamt-Bilirubin-Wert der Wert des direkten Bilirubins subtrahiert wird.
  • Bilirubinometer:diese Nachweismethode wird vor allem bei Neugeborenen eingesetzt. Das direkte Bilirubin kann photometrisch im Kapillar-Plasma des Neugeborenen gemessen werden. Bei Babys ist es physiologische, das sie einen erhöhten Bilirubinspiegel haben.

Die drei unterschiedlichen Formen des Ikterus

 

Bei einem prähepatischen Ikterus ist ein typisches Symptom, ein hoher Anfall des Bilirubins im Serum, verursacht durch einen stark gesteigerten Hämoglobinabbau bei nicht ausreichender Glucoronidierung. Dieser Zustand wird aber erst dann erreicht, wenn die Glucoronidierungskapazität der Leber überschritten wird. Normalerweise ist diese Kapazität nur bis zu 25% ausgelastet. Eine Überschreitung dieser Glucoronidierungskapazität wird vor allem durch ausgeprägte ineffektiven Erythropoese, ausgeprägte korpuskuläre und extrakorpuskuläre hämolytische Anämien (zum Beispiel nach einem Transfusionszwischenfall) oder aber durch Resorption ausgedehnter Hämatome und intraabdominalen Blutmassen verursacht.

 

Der intrahepatische Ikterus stellt eine Mittelstellung zwischen dem prähepatischen und posthepatischen Ikterus dar, wobei die Abgrenzung zum posthepatischen Ikterus in vielen Fällen oft nicht richtig möglich ist. Ein intrahepatischer Ikterus kann sich durch einen gestörten Bilirubinstoffwechsel und/oder durch eine intrahepatische Cholestase entwickeln. Durch eine eingeschränkte Bilirubinaufnahme in den Hepatozyten, einer Konjugationsstörung oder durch eine Exkretionsstörung des Bilirubindiglucoronids kann dieser Ikterus verursacht werden.

 

Die letzte bekannte Ikterusform wird als posthepatischer Ikterus bezeichnet. In den meisten Fällen ist eine extrahepatische Cholestase Ursache des Ikterus. Diese Art der Cholestase findet man bei Cholezystiden, Gallensteinen, Gallenblasenkarzinomen, sonstigen Tumore der Gallenblase und Gallenwege, Pankreaskarzinomen, wie aber auch bei anderen Abflussbehinderungen. Neben dem Bilirubin ist beim posthepatischen Ikterus auch die Alkalische Phosphatase deutlich erhöht. Das Urobilinogen im Urin ist vermindert. Bei einer nur teilweisen Raumforderung eines Tumors (zum Beispiel bei einer Lebermetastase), kann das Bilirubin normal sein. Hier spiegelt die Konzentration der Alkalischen Phosphatase das Ausmaß der Obstruktion wider.

Typische Begleitsymptome eines posthepatischen Ikterus

  • Juckreiz (man sollte auf Kratzspuren am Patienten achten)
  • Xanthom und Xanthelasmen (nur wenn neben der Bilirubinausscheidung auch die Gallensäure- und Cholesterinausscheidung gestört ist)

Die Hyperbilirubinämie bei Neugeborenen

 

Die Hyperbilirubinämie bei Neugeborenen kann sich im schlimmsten Fall zu einem gefährlichen Kern-Ikterus entwickeln. Diese Hyperbilirubinämie bei Neugeborenen ist physiologisch, da es nach der Geburt zu einem starken postnatalen Erythrozytenabbau kommt und die Glucoronidierungsfähigkei der Leber noch nicht in der Lage ist, die anfallenden Mengen an Bilirubin richtig weiterzuverarbeiten. Das indirekte (nicht konjugierte) Bilirubin steigt, durch die sogenannte Immunhämolyse, stark an. Eine Immunhämolyse wird vor allem bei der Rhesus-Inkompatibilität zwischen Kind und Mutter oder aber auch durch eine vorhandene Sepsis ausgelöst.

 

Steigt die Bilirubinkonzentration im Serum auf über 20 mg/dl, besteht die aktue Gefahr eines Kern-Ikterus. Vor allem unreife Neugeborene mit einer gleichzeitigen Hypoalbuminämie haben ein erhöhtes Risiko einen Kern-Ikterus zu erleiden. Doch was genau passier bei einem Kern-Ikterus? Das lipophile Bilirubin ist nicht nur mehr an Albumin gebunden, sondern lagert sich an spezielle Proteine der Stammhirnkerne an. Diese Anlagerung führt zu irreversiblen neurologischen Schäden beim Neugeborenen.

 

Später im Leben verhindert die aktive Blut-Hirn-Schranke diese Bilirubin-Intoxikation. Bei Babys ist diese Blut-Hirn-Schranke noch nicht vollständig entwickelt. Durch besonders engmaschige Kontrollen des Bilirubinwertes bei Neugeborenen kann rechtzeitig die passende Therapie eingeleitet werden. In den meisten Fällen wird eine Phototherapie durchgeführt. In sehr schweren Fällen muss eine Austauschtransfusion stattfinden, um bleibende Schäden zu verhindert.

 

Intrahepatischer Ikterus

 

Wie bereits erwähnt, befindet sich der intrahepatischen Ikterus in einer Mittelstellung zwischen dem prä- und posthepatischen Ikterus. Eine genaue Abgrenzung zum posthepatischen Ikterus ist oftmals nicht möglich. Durch einen gestörten Bilirubinstoffwechsel und/oder intrahepatischen Cholestase wird der Ikterus ausgelöst. Ein intrahepatischer Ikterus mit erhöhtem indirekten (nicht konjugiertem) Bilirubin handelt es sich oft um angeborene, seltene Krankheiten, wie das Gilbert-Syndrom, Morbus Meulengracht oder die Crigler-Nijjar-Syndrome. Hierbei ist der Prozes der Aufnahme und der Glucoronidierung des Bilirubin in die Hepatozyten gestört.

 

Die akute Virushepatitis ist bei einem Erwachsenen die häufigste Ursache eines intrahepatischen Ikterus, wobei aber auch andere toxische und zirrhotische Leberschädigungen zu diesem Krankheitsbild führen können. Alle haben jedoch eine erhöhte Konzentration des direkten (konjugierten) Bilirubins gemeinsam. Eine Virushepatitis führt zu großen Schäden an den Hepatozyten und erhöht die Werte von Bilirubin, Alkalischer Phosphatase, Alanin-Aminotransferase (alt) und der Aspartat-Aminotransferase (ASAT).

 

Je nachdem welcher Schritt des Bilirubinmetabolismus gestört ist, ergeben sich andere Krankheitsbilder. Handelt es sich um eine angeborene, seltene Stoffwechselstörung, wie zum Beispiel bei dem Gilbert-Syndrom, ist der erste Schritt, die Aufnahme des Bilirubins in die Hepatozyten, gestört. Dadurch ist das indirekte Bilirubin erhöht. Bei anderen seltenen angeborenen Stoffwechselstörungen ist oft nur der letzte Schritt, die Exkretion aus den Hepatozyten, defekt. Hier ist das direkte Bilirubin erhöht.

Eine Gallenwegsobstruktion kann auch intrahepatisch stattfinden. Ursachen hierfür können eine Zirrhose, ein Leberkarzinom oder Infektionen sein. Dadurch können die Canaliculi verstopft werden und das direkte Bilirubin im Serum wird erhöht. Ebenso können sehr viele Medikamente zu einer sogenannten medikamentenbedingten Hyperbilirubinämie führen. Diese medikamenteniduzierte Hyperbilirubinämie wird zu den intrahepatischen Cholestasen gezählt. Ebenso können Infektionen der Gallengänge, zum Beispiel durch Enterokokken, E. Coli oder Salmonellan, und eine Reihe von seltenen angeborenen Bilirubinausscheidungsstörungen, wie dem Dubin-Johnson-Syndrom, die Konzentration des direkten Bilirubins im Serum erhöhen.

Typische und häufige Erkrankunge im Zusammenhang mit Bilirubin

  • prähepatischer Ikterus
  • intrahepatischer Ikterus
  • posthepatischer Ikterus

Was ist das Bilirubin?

Das Bilirubin entsteht durch den physiologischen Abbau des Blutfarbstoffes Hämoglobin im Körper. Durch eine enzymatische Abspaltung entstehen der Farbstoff Häm und das Globin. Häm wird durch zahlreiche Vorgänge zuerst zu Bilirubin und schlussendlich zu Stercobilin, welches über den Darm ausgeschieden wird.

 

Welche Arten eine Ikterus gibt es?

Es gibt den prähepatischen, den intrahepatischen und den posthepatischen Ikterus. Der prähepatische Ikterus entsteht durch einen stark gesteigerten Hämoglobinabbau bei unzureichender Glucoronidierung. Dem intrahepatichen Ikterus liegt immer ein gestörter Bilirubinstoffwechsel und/oder eine intrahepatische Cholestase zu Grunde. Durch extrahepatische Cholestasen, wie zum Beispiel Gallensteine, Gallenblasenkarzinome oder andere Abflussbehinderungen, entsteht ein Rückstau des Bilirubins.

 

Was ist ein Kern-Ikterus?

Das lipophile Bilirubin ist nicht nur mehr an Albumin gebunden, sondern lagert sich an spezielle Proteine der Stammhirnkerne an. Diese Anlagerung führt zu irreversiblen neurologischen Schäden beim Neugeborenen. Diese Form des Ikterus tritt vor allem bei Neugeborenen auf, da diese noch nicht über eine intakte Blut-Hirn-Schranke verfügen.

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