Alpha1–Antitrypsin

Was ist Alpha1–Antitrypsin?

Auf einen Blick

Warum wird Alpha1-Antitrypsin untersucht?→

Um einen Alpha1 Antitrypsin-Mangel als mögliche Ursache eines Lungenemphysems und/oder einer Leberdysfunktion zu diagnostizieren.

→ Um das Risiko für ein Emphysem durch Alpha1-Antitrypsin-Mangel oder für eine Lebererkrankung festzustellen sowie das Risiko zu bestimmen, dass Kinder diese Prädisposition erben.

Bei welchen Erkrankungen sollte Alpha1-Antitrypsin bestimmt werden?

• Sobald bei einem Patienten im Kindesalter Zeichen einer Leberkrankheit auftreten;
• wenn ein Emphysem vor Erreichen des 40.Lebensjahres vorliegt;
• wenn ein naher Verwandter einen Alpha1-Antitrypsin-Mangel aufweist.

Mit welchem Probenmaterial wird die Bestimmung durchgeführt?

Mit Blut aus einer Armvene.

Das Probenmaterial

Was wird untersucht?

Alpha1-Antitrypsin (AAT) ist ein Protein, das in der Leber produziert und in die Blutbahn freigesetzt wird. AAT hilft bei der Deaktivierung zahlreicher Enzyme, wirkt jedoch hauptsächlich als Schutz der Lungen vor Elastase. Elastase – ein von Neutrophilen (eine Art weißer Blutzellen) produziertes Enzym – ist Teil der normalen körpereigenen Antwort auf eine Verletzung oder Entzündung (Inflammation).

Elastase spaltet Proteine auf, so dass sie vom Körper beseitigt und verwertet werden können. Wird diese Enzym-Aktivität jedoch nicht von AAT reguliert, greift Elastase auch Lungengewebe an und zerstört dies. AAT wird durch zwei Genkopien für diesen Proteinaseinhibitor produziert. Diese Gene sind kodominant; somit ist jede einzelne Proteinaseinihibitor-Genkopie verantwortlich für die Produktion der Hälfte des körpereigenen AAT.

Bei Patienten mit dieser Erkrankung besteht die große Gefahr, dass sie bereits als junge Erwachsene ein Emphysem (progressive Lungenkrankheit) entwickeln. Oxidantien aus Zigarettenrauch und berufliche Exposition gegenüber Industrieabgasen scheinen bereits früher zur Zerstörung der Lunge und zu einer schwerwiegenderen Ausprägung zu führen.

Ist das produzierte AAT in seiner Funktion gestört, neigt es dazu, in den Leberzellen, von denen es produziert wird, zu akkumulieren. Während es sich hier anreichert, bildet es abnorme Proteinketten und beginnt, die Zellen zu zerstören und die Leberfunktion zu beeinträchtigen.

Bei etwa zehn Prozent der Patienten mit AAT-Mangel trat bereits kurz nach der Geburt Gelbsucht auf. Viele erholen sich davon; doch in schwerwiegenden Fällen können diese Kinder nur durch eine Lebertransplantation überleben. AAT-Mangel ist derzeit der häufigste Grund für eine Lebertransplantation bei Kindern.

Mutation & Kopien

Menge und Funktionsfähigkeit des neu produzierten AAT hängen von der jeweils vererbten Mutation ab. Es gibt zwar mehr als 70 verschiedene Allele (Variationen) dieser Proteinaseinhibitor-Gene, jedoch sind nur wenige davon verbreitet. Die Mehrzahl der Bevölkerung der USA (90 %) weist zwei Kopien des normalen M-Gens (MM) auf.

Die häufigsten fehlerhaften Kopien sind die sogenannten S- und Z-Formen:

• Eine M-Kopie und eine S- oder Z-Kopie (ms oder MZ) produzieren weniger AAT, sollten jedoch für den Schutz des Gewebes in der Lunge ausreichen. Allerdings können die von dieser Konstellation betroffenen Patienten als Konduktor das Gen an ihre Kinder vererben.
• Zwei Kopien von S (SS) sind asymptomatisch oder mild betroffen (sie produzieren etwa 60 % des benötigten AAT).
• Eine S-Kopie und eine Z-Kopie (SZ) bergen ein erhöhtes Risiko, ein Emphysem zu entwickeln (sie produzieren nur noch 40 % der normalen AAT-Spiegel).
• Patienten mit zwei Kopien des Z-Genes (ZZ) sind am schwersten betroffen (sie produzieren gerade noch zehn Prozent des erforderlichen AAT); das gilt auch für diejenigen, die ein oder zwei Kopien sehr seltener Formen des Proteinaseinhibitor-Gens aufweisen, die kein AAT produzieren.

Test Arten

Verschiedene Arten des AAT-Tests

Es gibt verschiedene Arten von Alpha1-Antitrypsin-Tests; mit ihnen können die Menge von vorhandenem AAT gemessen, Typen und Konzentrationen des AAT-Proteins bestimmt und die Proteinaseinhibitor-Allele des Patienten ermittelt werden:

pixabay/jochenpippir

• Der Alpha1–Antitrypsin-Test misst die Konzentration von AAT im Blut.
• Der Alpha1-Antitrypsin-Phänotyp unterteilt die verschiedenen Varianten des produzierten AAT-Proteins und vergleicht sie mit bekannten Mustern. Dieser Test erlaubt es auch, eine Schätzung der jeweiligen Menge des gefundenen Typs vorzunehmen. Da AAT ein Alpha1-Globulin ist, kann die  Elektrophorese als Screening-Methode nach schwerem AAT-Mangel verwendet werden.
• Die Alpha1–Antitrypsin-DNS-Untersuchung kann verwendet werden um festzustellen, welche Proteinaseinhibitor-Genmutation vorliegt. In der Regel werden nur die häufigsten Mutationen getestet (M, S, Z). Die Untersuchung wird eingesetzt, wenn es erforderlich erscheint, betroffene Patienten und eventuell betroffene Familienmitglieder zu typisieren.

Mit welchem Probenmaterial wird der Test durchgeführt?

Mit Serum, Plasma (Heparin, EDTA) aus einer Blutprobe.

Der Test

Wofür wird der Test eingesetzt?

Die Alpha1-Antitrypsin-Konzentration wird bestimmt um die Ursache für ein Emphysem im jugendlichen Alter zu finden, besonders wenn bei dem Patienten keine naheliegenden Riskiofaktoren (z. B. Rauchen, Exposition gegenüber Industrieabgasen, Stäuben oder bestimmten Dämpfen) vorliegen.

Die Bestimmung des Phänotyps kann angeordnet werden, wenn die Konzentration von Alpha1-Antitrypsin unter dem Normalwert liegt. Dabei werden Menge und Art des produzierten AAT ermittelt und mit standardisierten Proben verglichen.

Auf die Bestimmung der AAT-Konzentration und des Phänotyps kann eine dna-Untersuchung folgen. Sobald eine Abweichung von der Norm feststeht, kann durch die Untersuchung der dna ermittelt werden, welche Proteinaseinhibitor-Gen-Allele (PI) vorliegen.

Wie bereits erwähnt, wird nicht auf jede einzelne Variante getestet; es werden nur die häufigsten und wichtigsten Varianten bestimmt (M, S und Z sowie jene, die in der jeweiligen Population oder auch geografisch zu erwarten wären).

Sobald die betroffenen PI-Gen-Allele bekannt sind, können auch andere Familienmitglieder getestet werden, um deren Risiko für die Entstehung eines Emphysems und/oder einer Leberbeteiligung bzw. die Wahrscheinlichkeit festzustellen, dass die Gene an Kinder vererbt werden.

Wann sinnvoll?

Wann wird der Test angeordnet?

Die AAT-Untersuchung kann angeordnet werden, wenn bei einem Neugeborenen oder Kleinkind eine Gelbsucht auftritt, die länger als gewöhnlich (mehr als ein oder zwei Wochen) dauert; andere entscheidende Symptome sind vergrößerte Milz, Aszites (Flüssigkeitsansammlung in der Bauchhöle), Pruritus (Juckreiz) und weitere Zeichen einer Leberschädigung.

Der Test kann auch angeordnet werden, wenn bei einem Patienten unter 40 ein keuchendes Atemgeräusch, chronischer Husten, Bronchitis, Kurzatmigkeit nach Anstrengung und/oder andere Anzeichen vorliegen, die auf ein Emphysem hindeuten.

Der Test ist besonders dann indiziert, wenn der Patient Nichtraucher, nicht erkennbar Reizstoffen ausgesetzt ist und die Schädigung besonders in den unteren Lungenarealen lokalisiert ist. Die Untersuchung ist außerdem angezeigt, wenn ein naher Verwandter an Alpha1–Antitrypsin-Mangel leidet.

Die Bestimmung des Phänotyps wird angeordnet, wenn bei einem Patienten verminderte AAT-Werte vorliegen. Eine dna-Untersuchung erfolgt auch, wenn die AAT-Bestimmung erkennen lässt, dass der Patient unter der Norm liegende AAT-Spiegel aufweist und die Bestimmung des Phänotyps ergeben hat, dass bei einem Teil oder beim gesamten AAT Protein-Varianten vorliegen.

Die Untersuchung ist auch angezeigt wenn in seltenen Fällen gar kein AAT produziert wird. Ein DNS-Test kann bei nahen Verwandten des Betroffenen vorgenommen werden, die Untersuchung wird auch dann vorgenommen, wenn der Patient erfahren möchte, wie hoch das Risiko für seine Kinder ist.

Das Testergebnis

Was bedeutet das Testergebnis?

Der Konzentration von Alpha1-Antitrypsin kommt vor allem dann Bedeutung zu, wenn sie unter dem Normalwert liegt und/oder erkennen lässt, dass das produzierte AAT fehlerhaft ist. Je niedriger die AAT-Spiegel, desto höher das Risiko, ein Emphysem zu entwickeln.

Bei fehlerhaft produziertem AAT spielt die Menge und das Ausmaß der „Fehlerhaftigkeit“ eine große Rolle. Niedrige Konzentrationen von funktionsuntüchtigem AAT im Blut können sowohl zur Ausbildung eines Empyhsems (aufgrund mangelhaft protektiver Wirkung auf die Lunge) als auch zu Leberschädigung durch die Anhäufung von schadhaftem AAT in den Leberzellen führen, von denen es produziert wird.

Liegen ein oder zwei abnormale Kopien des Proteinaseinhibitor-Gens vor (wie bei der dna-Untersuchung festgestellt), wird weniger und eventuell fehlerhaftes AAT produziert; diese veränderten Kopien der Gene können an die Kinder des Patienten vererbt werden.

Das Ausmaß des AAT-Mangels und der Grad der Schädigung von Leber und/oder Lunge variiert sehr stark. So können zwei Patienten mit der gleichen Genveränderung sehr unterschiedliche Krankheitsverläufe haben.

Wissenswertes

Was sollte man außerdem wissen?

Bei einem erhöhten AAT Bestand wird dieser Test in der Regel nicht bewertet oder in diesen Situationen als Monitoring verwendet. Auch bei Patienten mit geringem bis mäßigem AAT-Mangel können somit die AAT-Werte „normal“ sein, wenn zusätzlich einer der genannten Faktoren diese Werte entsprechend erhöhen kann.

AAT-Konzentrationen können bei Neugeborenen Atemnot verursachen; die Werte sind bei  Nierenerkrankungen (z. B. Nephrotisches Syndrom), Mangelernährung und einigen Tumoren reduziert.

Hinweise & Störungen

• Stabilität und Probentransport
  Die quantitative immunologische Bestimmung von AAT kann aus Serum oder Plasma (EDTA und Heparin) erfolgen. AAT ist im Vollblut elf Tage, im Serum/Plasma drei Monate bei Raumtemperatur, im Serum/Plasma bei 4° C fünf Monate und bei -20° C drei Monate lang stabil.  Das Screening auf AAT-Mangel in der Elektrophorese kann nur im Serum durchgeführt werden. Für die dna-Analytik sollte EDTA-Vollblut verwendet werden.
• Referenzbereich
  Referenzbereich: 0,9 – 1,8 g/l, jedoch kann der Refernzbereich von Labor zu Labor oder bei unterschiedlichen Methoden schwanken, da es keine Standardisierung der Referenzbereiche gibt. Die für den Befund gültigen Referenzbereiche sollten daher die im Laborbefund angegeben werden.
• Störfaktoren und Hinweise auf Besonderheiten
  AAT ist ein Akute-Phase-Protein, d.h. während einer Entzündungsreaktion können falsch hohe, d.h. falsch normale (bei geringer Verminderung) Werte gemessen werden. Erhöhungen der AAT-Konzentration können daher auch bei Verbrennungen sowie bei Myokardinfarkten auftreten. Bei Bestimmung aus dem Plasma kann Fibrinogen zur Bildung von Extragradienten im ß-Globulinbereich führen, daher ist die Bestimmung von AAT aus Serum vorzuziehen.
• Richtlinien zur Qualitätskontrolle
  AAT gehört nicht zu den RILIBÄK-pflichtigen Parametern.

Häufige Fragen

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Was kann der Patient bei Alpha1–Antitrypsin-Mangel tun?

Wichtig ist nicht zuletzt, das Rauchen einzustellen; dies kann die Lebenserwartung erhöhen und den Krankheitsbeginn (z. B. des Emphysems) hinauszögern. Zur besonderen Aufmerksamkeit, die der Lunge gewidmet werden sollte, gehört auch, reizende Stoffe wie Staub oder Abgase zu meiden.

Wichtig ist auch eine regelmäßige Grippe-Schutzimpfung. Bei Infektionen der Lunge sollte sofort der behandelnde Arzt aufgesucht werden. Lernen Sie Übungen zum Erhalt der Dehnbarkeit und Lungenfunktion.

Wie verbreitet ist Alpha1-Antitrypsin-Mangel?

In der kaukasischen Bevölkerung gilt er als einer der häufigsten genetischen Mängel. Allein in den USA weist einer von 2.000 Bewohnern einen zumindest leichten Mangel an Alpha1-Antitrypsin auf.