Blutungs- und Gerinnungsstörungen

Beschreibung der Erkrankung, des Syndroms

Eine Blutungsstörung ist eine erworbene oder ererbte Neigung zu übermäßigen Blutungen. Normalerweise bleibt das Blut innerhalb des Zirkulationssystems der Blutgefäße. Werden Venen oder Arterien verletzt, sickert Blut aus ihnen nach außen oder in das Gewebe. Der Körper versucht den Blutverlust über einen komplexen Gerinnungsprozeß, der als Hämostase bezeichnet wird, zu verhindern. Während der Hämostase zieht sich das verletzte Gefäß zusammen, um den Blutfluß durch dieses Gefäß zu verringern, Plättchen (Thrombozyten) lagern sich an die verletzte Stelle an, verklumpen, formen einen losen Plättchenverband und initiieren einen Gerinnungsprozeß, der auch als Gerinnungskaskade bezeichnet wird.

Die Gerinnungskaskade umfaßt zwei Zweige, die allerdings eng miteinander verwoben sind und sich wechselseitig beeinflussen: Liegt der Schaden im Gewebe, antwortet der Körper mit der Aktivierung des extrinsichen Weges. Liegt die Verletzung an der Gefäßwand, wird der intrinsische Weg aktiviert. Jeder dieser Pfade nutzt unterschiedliche Gerinnungsfaktoren (Eiweiße, die in inaktiver Form im Blut transportiert werden). Diese Faktoren werden nacheinander im Rahmen eines der Pfade aktiviert und laufen schließlich zusammen, um den Gerinnungsprozeß auf dem gemeinsamen Pfad zu beenden. Am Ende der Kaskade steht die Bildung unlöslicher Fibrinfäden, die sich durch den Plättchenverband flechten, sich zu Fibrinnetzen verbinden und damit die verletzte Stelle stabilisieren. Das daraus resultierende stabile Blutgerinnsel bildet eine Barriere, die zusätzlichen Blutverlust verhindert und an dieser Stelle bis zu deren Abheilung verbleibt. Wird das Blutgerinnsel nicht länger benötigt, werden andere Faktoren gebildet, um es abzubauen und abzutransportieren (Fibrinolyse).

Zu Blutungsstörungen kommt es, wenn ein Fehler im Gerinnungsprozeß auftritt. Fehlt eine Komponente, herrscht ein Mangel oder ist die Funktion gestört, können übermäßige Blutungen auftreten. Solche Blutungen können schwerwiegend sein, mit Blutungsepisoden bereits in der frühen Kindheit, oder mild ausgeprägt sein – mit verlängerten Blutungszeiten nach Operationen, Zahnbehandlungen oder Traumen. Blutungsstörungen verursachen eine Vielzahl von Symptomen wie z.B. Nasenbluten, Zahnfleischbluten, Hämatomen, heftigen Menstruationsblutungen, Blut im Stuhl und Urin bis hin zur arthritisähnlichen Symptomen (Schäden durch Einblutungen in die Gelenke), Sehverlust (Visusverlust) und chronischer Anämie.

Normabweichungen können folgende Komponenten betreffen: die Struktur der Blutgefäße, die Produktion eines oder mehrerer Gerinnungsfaktoren, die Entwicklung von Antikörpern gegen einen oder mehrere Gerinnungsfaktoren, die Produktion oder Funktion der Plättchen und/oder die Integrität und Stabilität der Blutgerinnsel. Ererbte Blutungsstörungen sind selten und werden häufig durch einen Mangel oder eine Fehlfunktion eines einzelnen Gerinnungsfaktors oder Gerinnungskomponente verursacht. Zu den häufigsten zählen die Hämophilie A (Faktor VIII-Mangel) und die von-Willebrand-Erkrankung (der von Willebrandfaktor ist ein Protein (Eiweiß), das den Plättchen hilft, sich an die verletzte Stelle anzulagern). Erworbene Blutungsstörungen sind vielgesichtig und häufiger als die ererbten Störungen. Verbreitet kommen der Mangel an mehreren Faktoren vor, der durch Lebererkrankungen oder Vitamin K-Mangel (da zahlreiche der Faktoren der Blutgerinnung in der Leber produziert werden und Vitamin K-abhängig sind) sowie Faktorhemmstoffen (besonders Faktor VIII-Inhibitor- einem Antikörper gegen Faktor VIII) hervorgerufen wird.

 

Strukturprobleme an Blutgefäßen

Ererbt
Hämorrhagische Teleangiektasie– Hierbei sind die Blutgefäße verletzlicher als gewöhnlich, dadurch kommt es zu wiederholten Blutungen.

Ehlers-Danlos-Syndrom – Das Kollagen, das den Blutgefäßen als Unterstützung dient, ist ungewöhnlich schwach und elastisch; das schwächt den Schutz, den es bietet ab und macht die Gefäße verletzungsanfälliger.

Erworben
Allergische Purpura – Die kleinen Blutgefäße sind entzündet und werden leichter undicht; es handelt sich um ein, wie man glaubt, autoimmunes Krankheitsbild, das akut oder chronisch auftreten kann.

 

Plättchenmangel (Thrombozytopenie) oder -dysfunktion

Ererbt
Eine Vielzahl eher selten auftretender Erkrankungen kann Störungen der Plättchen hervorrufen. Diese können bereits bei Neugeborenen aber auch im Erwachsenenalter auftreten.

Erworben

  • Zu geringe Produktion im Knochenmark (Knochenmarkstörung)
  • Idiopathische Thrombozytopenia Purpura (ITP), Verringerung der Plättchenzahl mit unbekannter Ursache; unter Umständen mit autoimmuner Komponente. Teils auch spontane Rückbildung.
  • Medikamente wie Heparin, Chinin, Sulfonamide (Antibiotika) und Goldsalze können die Plättchenzahl senken.
  • Medikamente wie Aspirin und nichtsteroidale Antiphlogistika (Entzündungshemmer) können zu Fehlfunktionen der Plättchen führen.
  • Erkrankungsbedingt: HIV, Lebererkrankungen, Nierenversagen, Leukämie, multiple Myelome, Leberzirrhose und systemischer Lupus erythematodes erniedrigen die Plättchenzahl.
  • Massive Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (Plättchen sind in gelagertem Blut nicht haltbar).
  • Kardiopulmonale By-Pass Operationen (Plättchen werden aktiviert, es entsteht in der Folge ein Mangel und Dysfunktion).

Gerinnungsfaktormangel oder -dysfunktion

Ererbt
Hämophilie A (Faktor VIII-Mangel) – Eine x-chromosomale Blutungsstörung, die hauptsächlich Männer betrifft. Die erste Episode kann bereits in der Kindheit auftreten, zum Beispiel bei der Beschneidung oder anderen operativen Eingriffen. Die Heftigkeit der Blutung wird durch den Mangel an Faktor VIII, der auch vom Aktivitätslevel abhängt (also wie gut der Faktor funktioniert), bedingt. Ist dieser Wert sehr niedrig, kann es zu lebensbedrohlichen Blutungen kommen; bei einer mäßigeren Ausprägung verursacht er unter Umständen nur milde bis mittelstarke Blutungen- diese sollten besonders bei Operationen oder Zahnbehandlungen berücksichtigt werden. Typischerweise leiden die betroffenen Patienten unter schweren Gelenkblutungen nach Bagatellverletzungen. Diese treten häufig an den Knien auf.

Von-Willebrand-Krankheit – Aufgrund eines fehlenden oder defekten von Willebrand Faktors. Der von Willebrand-Faktor ist ein Protein(Eiweiß), das die Plättchen an die verletzte Stelle des Gefäßes bindet. Es besteht auch ein Zusammenhang zum Faktor VIII: herrscht ein Mangel an Faktor VIII kann das auch den von Willebrand Faktor beeinträchtigen.

Andere Faktorenmängel – Mängel an Faktor II, V, VII, IX, X, (Hämophilie B, auch Christmas-Krankheit genannt) können auftreten.

Erworben

  • Leberfunktionsstörungen oder –erkrankungen
  • Vitamin K-Mangel
  • Fettabsorbtionsstörungen
  • Schlangengifte, diese können sowohl eine generelle Gerinnung mit allgemeiner Thrombose, als auch eine übermäßige Hemmung der Gerinnung mit Verblutung auslösen
  • Behandlungen bei Knochenmark- und myeloproliferative Störungen
  • Faktorinhibitoren (Antikörper, die auf einen spezifische Gerinnungsfaktoren abzielen (wie den Faktor VIII) und seinen Spiegel dadurch senken und damit eine Faktorersatztherapie zur Herausforderung machen)
  • Antikoagulanzien (Gerinnungshemmer): wie Markumar (Kumarin) oder Heparin; diese Medikamente werden zur Behandlung von Gerinnungstörungen eingesetzt, führen aber in Überdosen zu Blutungen
  • Einige bakterielle Infektionen
  • DIC (disseminierte intravaskuläre Koagulation), kann sowohl Blutungen als auch Gerinnsel verursachen. Normalerweise handelt sich es sich hierbei um einen akuten Zustand, zum Beispiel nach einer Geburt (als Folge eines verminderten Blutflusses aufgrund der uterinen Gewebekontraktion), durch ein Endotoxin (das bei schweren Infektionen produziert wird) oder bei bestimmten Krebsarten wie Leukämie. Die DIC führt zur Bildung von winzigen Blutgerinnseln im gesamten Körper, wobei die Gerinnungsfaktoren in vermehrtem Maße verbraucht werden, was dann wiederum starke Blutungen bedingt.

Ursachen – Therapie – Behandlung & Labortests

Die Aufklärung von Blutungsstörungen ist ein schrittweiser -Prozeß, da zahlreiche Faktoren an unterschiedlichen Stellen der Gerinnungskaskade gestört sein können und verschiedene Störungen ähnliche Erkrankungsbilder auslösen können. Man kann nicht von der Lokalisation, dem Timing oder der Schwere auf die Ursache der Blutung schließen. Bei Auftreten von spontanen Blutungsepisoden werden in der Regel zunächst allgemeine Untersuchungen des Gerinnungssystems, sogenannte Globaltests, durchgeführt. Dazu zählen die  PT (Prothrombintime= Prothrombinzeit, sie ermöglicht eine Beurteilung des extrinsischen und gemeinsamen Weges, auch als Quick-Wert bekannt) und die aPTT (aktivierte partielle Thromboplastinzeit- sie ermöglicht eine Beurteilung des intrinsischen und gemeinsamen Weges) und ein großes Blutbild, um festzustellen, ob der Patient anämisch ist, wie hoch die Plättchenzahl ist und herauszufinden, welcher Pfad unter Umständen an der Störung beteiligt ist.

Bei verlängerter aPTT und verminderter PT (Quick, INR) werden im Anschluß spezielle Untersuchungen einzelner Gerinnungsfaktoren zur Diagnose von Einzelfaktormängeln und der Nachweis von Hemmstoffen (Antikörpern mit Aktivität gegen Gerinnungsfaktoren) suchen.

Erworbene Gerinnungsstörungen treten nicht selten auch in Folge anderer systemischer Erkrankungen auf:

  • Akute und chronische Lebererkrankungen
  • Gestörte Nierenfunktion (Niereninsuffizienz und Urämie)
  • Gefäßerkrankungen, z.B. Krampfadern, Thrombose, Gefäßentzündungen (Vaskulitis), Diabetes mellitus
  • Bösartige Tumoren

Einige der Untersuchungen, die angefordert werden können, sind im Folgenden in alphabetischer Reihenfolge aufgelistet:

Test: aPTT(aktivierte partielle Thromboplastin Time)

  • Messung:
    Messung der Gerinnungszeit.Beurteilung des intrinsischen und gemeinsamen Pfades der Gerinnungskaskade
  • Anforderung:
    • Abklärung von Blutungen
    • Abschätzung des Blutungsrisikos vor Operationen
    • Überwachung der gerinnunghemmenden Therapie mit Heparin
  • Bedeutung:
    Eine verlängerte aPTT weist auf die Notwendigkeit weiterer Tests hin.
    Sie kann bedeuten:

    • Gerinnungsfaktormangel
    • spezielle Inhibitoren (wie der Faktor VIII-Antikörper)
    • unspezifische Inhibitoren (wie das Lupus Antikoagulanz)
    • Patienten unter Heparintherapie oder eine Verunreinigung der Probe mit Heparin

Test: Blutungszeit

  • Messung:
    Klassische aber sehr unspezifische Beurteilung der Plättchenfunktion,
    Am Unterarm des Patienten wird eine kleine Inzision gemacht, dann wird die Zeit bis zum Ende der Blutung gemessen
  • Anforderung:
    Zur differenzierten Abklärung einer Blutungsneigung
  • Bedeutung:
    Normabweichende Werte weisen auf ein erhöhtes Blutungsrisiko hin. Die Blutungszeit wurde heutzutage weitgehend von Assays wie der Plättchenfunktonsanalyse ersetzt

Test: Großes Blutbild

  • Messung:
    Zählung und Beurteilung der Größe und Form der Plättchen, der roten und weißen Blutkörperchen, der Arten der weißen Blutzellen; Messungen des Hämoglobins und des Hämatokrits
  • Anforderung:
    Als Routinekontrolle oder zur Abklärung von Auffälligkeiten
  • Bedeutung:
    Verringerte Plättchenzahln und/ oder eine gestörter Funktion können das Blutungsrisiko erhöhen.

Test: Gerinnungsfaktoren, Aktivität

  • Messung:
    Individuell abstimmbare Tests, die die Funktion bestimmter Gerinnungsfaktoren messen
  • Anforderung:
    Beurteilung von Blutungsereignissen
  • Bedeutung:
    Eine Abnahme der Aktivität eines oder mehrerer Faktoren kann das Blutungsrisiko erhöhen

Test: Gerinnungsfaktoren, Antigen

  • Messung:
    Misst die Menge eines bestimmten Faktors
  • Anforderung:
    Bei konstant niedriger Aktivität
  • Bedeutung:
    Eine verringerte Produktion oder erhöhter Verbrauch eines oder mehrerer Faktoren erhöht die Blutungsneigung.

Test: D-Dimer

  • Messung:
    Misst eine bestimmte Art der Abbauprodukte des quervernetzten Fibrins
  • Anforderung:
    Beurteilung der Blutgerinnselbildung während Blutungs oder Gerinnungsvorgängen
  • Bedeutung:
    Ist dieser Wert erhöht, weist er auf eine frische Gerinnungsaktivität hin. Auch akute oder chronische Zustände, wie DIC oder Thrombembolien können den Wert erhöhen.

Test: Faktorinhibitoren (Hemmstoffe)

  • Messung:
    Individueller Test auf Antikörper gegen Gerinnungsfaktoren
  • Anforderung:
    Beurteilung starker Blutungen und verlängerter aPTT
    Bei Patienten unter Behandlung mit Einzelfaktorkonzentraten erhöhtes Risiko.
  • Bedeutung:
    Gerinnungsfaktorinhibitoren können zu Faktormangel und starken Blutungen führen

Test: FDP (Fibrin Degradation Products)

  • Messung:
    Spiegelt die Gerinnungsaktivität wieder
  • Anforderung:
    Beurteilung von Blutungen und Gerinnung
  • Bedeutung:
    Ein positives Ergebnis weist auf eine frische Gerinnselbildung und nachfolgenden Abbau hin

Test: Fibrinogen

  • Messung:
    Spiegelt die Gerinnungsfähigkeit und –aktivität wieder, kann bei Entzündungen stark erhöht sein
  • Anforderung:
    Abklärung von Blutungen und Störungen der Gerinnung
  • Bedeutung:
    Bei niedrigen Werten: Hinweis auf eine verringerte Produktion oder vermehrten Verbrauch. Bei Entzündungen können erhöhte Werte auftreten. Es zählt zu den Akute-Phase-Proteinen

Test: Plättchenaggregation

  • Messung:
    Beurteilt die Fähigkeit der Plättchen, einen Wundverschluß auszubilden
  • Anforderung:
    Beurteilung von Blutungen, besonders bei normalen Plättchenzahlen
  • Bedeutung:
    Eine Verlängerung bedeutet ein erhöhtes Blutungsrisiko und kann auch auf die Präsenz einer Störung hindeuten (einschließlich der Von-Willebrand-Erkrankung)

Test: Plättchenfunktionanalyse

  • Messung:
    Automatisierte Methoden zur Messung der Plättchenfunktion
  • Anforderung:
    Zur Abklärung wiederholter Blutungen
    Zur Überwachung der Therapie mit ASS
  • Bedeutung:
    Normabweichende Werte können auf eine erworbene Plättchenstörung oder die von-Willebrand-Erkrankung hinweisen. Dies deutet auch auf ein erhöhtes Blutungsrisiko hin. Diese Untersuchung ersetzt heute weitgehend die Messung der Blutungszeit

Test: PT (Prothrombinzeit, Quick)

  • Messung:
    Zeit bis zur Gerinnung. Bewertet den extrinsischen und gemeinsamen Teil der Gerinnungskaskade
  • Anforderung:
    • Zur Untersuchung von Blutungen oder Thrombosen,
    • Vor Operationen zur Abschätzung des Blutungsrisikos
    • Zur Überwachung einer gerinnungshemmenden Therapie mit Kumarinen
  • Bedeutung:
    Meist zur Überwachung einer Markumartherapie
    Eine verlängerte PT sollte weitere Untersuchungen nach sich ziehen.
    Eine Erhöhung kann von erworbenen (z.B. Lupus Antikoagulanz) oder ererbten Zuständen herrühren.

Test: Ristocetin Kofaktor

  • Messung:
    Indirekte Messung der Aktivität/ Funktion des von Willebrand-Faktors (vWF)
  • Anforderung:
    Abklärung von Blutungen
  • Bedeutung:
    Eine geringere vWF-Aktivität hat eine verminderte Fähigkeit der Plättchen, sich an der verletzten Stelle anzulagern zur Folge, was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt. Es kann auch durch die von-Willebrand-Erkrankung verursacht werden.

Test: Thrombinzeit (Thrombin Time =TT)

  • Messung:
    Zeit bis zur Gerinnung; das Thrombin aktiviert Fibrinogen, das zu Fibrin wird; Mit Hilfe der TT können Inhibitoren in diesem System aufgedeckt werden
  • Anforderung:
    • Beurteilung von Blutungen
    • Manchmal bei verlängerter aPTT
    • Bei Verdacht auf eine Verunreinigung mit Heparin
  • Bedeutung:
    Eine Erhöhung kann von einer Verunreinigung der Probe mit Heparin herrühren. Auch kann es bei erhöhtem FDP, sehr niedrigem Fibrinogen und anormalem Fibrinogen zu erhöhten Werten kommen.

Test: Von Willebrand Faktor (vWF)-Antigen

  • Messung:
    Quantitative Bestimmung des vWF
  • Anforderung:
    Bestimmung bei niedriger Aktivität (die in Form des Risocetin-Kofaktors gemessen wird)
    Abklärung von Blutungen
  • Bedeutung:
    Niedrige Werte können auf eine erworbene Plättchenstörung oder die Willebrand-Erkrankung hinweisen und gehen mit einem erhöhten Blutungsrisiko einher.

Therapie

Für die meisten Blutungsstörungen gibt es keine Heilung. Sie sollten daher genau diagnostiziert, überwacht und die therapie laufend kontrolliert werden, um wiederholten z.T. lebensbedrohlichen Blutungenund anderen Komplikationen vorzubeugen. Die Behandlung umfaßt die Ziele Vermeidung, Ersatz und Prävention. Der Ausmaß und die Häufigkeit der Maßnahmen richtet sich nach der Schwere des Mangels oder Zustandes, ein Stimulus für eine Blutung (wie bei Operationen oder Traumen) besteht und die Erkrankung im Verlauf fortschreitet und sich verschlechtert.

Bei Patienten mit milder Krankheitsausprägung kann es ausreichen, Verletzungen zu vermeiden, Kontaktsportarten einzuschränken und auch den Alltag so zu gestalten, daß Schnitte, Hämatome (blaue Flecken) und Traumen weitgehend vermieden werden können, um die Blutungsepisoden zu minimieren. Auch bei Betroffenen mit mittlerer Blutungsneigung zeigen diese Maßnahmen oft große Wirkung. Bei schweren Mängeln, wie der Hämophilie A (Faktor VIII), und/oder auch bei akuten Blutungen kann es notwenig werden, einen oder mehrere der Gerinnungsfaktoren zu ersetzen. Der Faktor VIII und einige andere Faktoren sind mittlerweile in konzentrierter gentechnisch hergestellter Form ohne Risiko einer Übertragung von HCV und HIV erhältlich und effektiv, aber teuer. Ein Mangel an einem oder mehreren Faktoren kann auch mit Gefrierplasma von Blutspendern (GFP), die alle Faktoren beinhalten, sowie konzentrierten Plasmakonzentraten (PPSB) die die Faktoren Vitamin K abhängigen Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X enthalten, behandelt werden. Diese Konzentrate und Ersatzmittel können während einer akuten Blutung oder als präventive Maßnahme vor notwendigen operativen Eingriffen und Zahnbehandlungen eingesetzt werden, um starke Blutungen zu kontrollieren.

Besteht die Blutungsstörung aufgrund einer Dysfunktion oder eines Mangels der Plättchen, kann ebenfalls eine gezielte Transfusion von Thrombozytenkonzentraten erwogen werden. Liegt der Grund in bestimmten Formen der Willebrand-Erkrankung oder einer milden Form der Hämophilie A kann das Medikament Desmopressin (DDAVP) verordnet werden, welches die Gerinnung zeitweise verbessert. Es fördert die Freisetzung gespeicherten Faktor VIII und vWF insbesondere aus Endothelzellen, die die Blutgefäße auskleiden und kann damit die Spiegel zeitweise ausreichend und lang genug erhöhen, um operative Eingriffe ohne Transfusionen zu ermöglichen. Hier muß unbedingt beachtet werden, daß bei bestimmten Formen der von Willebrand Erkrankung ein krankhaftes Protein in den Zellen gespeichert wird, welches ebenfalls durch DDAVP ausgeschüttet werden würde und die Erkrankungssymptomatik erheblich verschlimmern könnte. Bei einer anderen Form fehlt der vWF vollständig, so daß die Therapie mit der Freisetzungssubstanz DDAVP ebenfalls nicht sinnvoll ist und lediglich Nebenwirkungen aber keine therapeutische Wirkung zu erwarten ist. Daher muß zunächst vor der Therapie der genaue von Willebrand Typ und Subtyp diagnostiziert werden, bevor eine gezielte Therapie begonnen werden kann ohne dem Patienten zu schaden.

Liegt einer Blutung eine erworbene Störung zugrunde, kann sich die Blutungsneigung bei Heilung oder Fortschreiten der Grunderkrankung verbessern oder verschlechtern. Sind die Faktormängel durch einen Vitamin K-Mangel bedingt, können sie wieder zu normalen Werten zurückkehren, wenn Vitamin K verabreicht wird. Werden die Blutungen durch eine Lebererkrankung oder Krebs verursacht, werden sie sich abhängig vom Krankheitsverlauf verändern. Führt die Bildung von Faktorantikörpern (zum Beispiel Antikörper gegen Faktor VIII oder IX) zu einer Verschlechterung der Blutungssituation oder bedingt diese, können verschiedene Therapien in Frage Kommen. Häufig werden unter diesen Umständen relativ hohe Mengen an teuren Faktorersatzmitteln benötigt, alternativ kann auch eine Senkung des Hemmkörperspiegels durch Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva erwogen werden.

In akuten Situationen wie der DIC (disseminierter intravasaler Koagulation) ist eine umgehende Behandlung entscheidend, um die lebensbedrohlich generelle Gerinnungsstörung zu kontrollieren. Da die DIC sowohl zu Blutungen als auch zu Gerinnselbildung im ganzen Körper führt, kann die Therapie sowohl die Transfusion von Plättchen- und Gerinnungsfaktorkonzentraten als auch die Gabe von Heparin oder anderen Gerinnungshemmern umfassen.

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